专访硒核酸国际研究院院长、四川大学黄震教授：全球首创硒核酸技术，距离产业落地还有多远？

发布时间：2023-07-12 14:55:18

四川大学黄震教授

黄震教授是国家级专家，以及硒核酸国际研究院和诺奖邵斯达克成都高新大核酸研究院的院长。他是中美化学及化学生物学教授协会(CAPA) 三位创始人之一并担任第一任主席。他为学术界做了很多工作,为中美学术和科技交流做出了积极贡献。他被选为中国和美国联邦政府研究基金的评审员以及国际多种高端学术刊物的评审员。他曾担任多本书藉刊物的编辑或客座编辑。

黄震教授曾就读于四川大学（获学士学位：分析化学）、北京大学（获硕士学位：生物有机化学）、瑞士苏黎世联邦理工大学（获博士学位：化学生物学），以及哈佛大学医学院（博士后研究：分子生物学），师从2009年诺贝尔医学奖得主杰克·邵斯达克(Jack Szostak)教授。他与2020年诺贝尔化学奖得主詹尼弗·道娜(Jennifer Doudna)教授出自同一师门（Jennifer在邵斯达克教授研究组完成博士研究），道娜教授对硒核酸研究鼎力支持。

他是硒核酸化学、碲核酸、DNA/RNA硒核酸基因芯片、硒原子核酸化学生物学平台技术及其硒核酸-蛋白晶体结构生物学的原创发明人。他在《美国化学会杂志》、《德国应用化学》、《核酸研究》、《自然通讯》及其他专业杂志和刊物上发表文章100多篇。

他的研究项目多次获奖。他曾独立获得26项研究基金，其中包括中国自然科学基金、美国联邦政府研究基金、美国佐治亚州政府研究基金、癌症研究杰出专家基金和企业界研究基金的支持。其研究项目已经获得或正在申请中国、美国、欧洲及国际专利及发明（30多项）。他使用发明的创新技术来积极推动大核酸产业的发展，以及生物医药、疾病的分子检测和生物技术的进步与创新。

硒（Se）是一种非金属元素，生物界中硒主要存在于天然的硒氨基酸和硒蛋白中。在上世纪中叶，人们发现硒对于抗氧化硒蛋白合成和细胞功能是必需的，这些蛋白对于人体健康的维持以及疾病治疗都发挥着至关重要的作用。因此，硒元素在医学和生物学领域受到了广泛关注。

虽然人们深知“硒”元素的重要性，但碍于科技水平不足，“硒”元素始终未能在分子生物学上得到有效的应用。尽管硒蛋白质早已经可以表达和制备，但是直到三十多年前，美国哥伦比亚大学的美国国家科学院院士、教授亨德里克森（Wayne Hendrickson）成功地将硒原子定点定位的蛋白质用于晶体结构生物学，自此“硒”元素的蛋白分子结构应用才得以开启。

由于化学生物科学界过去普遍认为硒的生物有机大分子不稳定，尤其硒的核酸化合物不稳定，加之它们难以合成，因此硒核酸的定点定位合成一直没有实现。可就在1999年除夕夜，美国纽约城市大学布鲁克伦学院一间不起眼的实验室里，硒原子定点定位核酸（“硒核酸”）被成功合成。最令人吃惊的是，研究者并不是什么“业界大牛”，而是一位来自中国大陆的研究者；他是纽约城市大学的助理教授黄震，他独立领导的实验室在国际上首先成功合成硒原子定点定位的核酸（硒核酸）。

1998年，34岁的黄震被聘入纽约城市大学布鲁克伦学院担任助理教授（Assistant Professor）。受亨德里克森院士硒蛋白研究的启发，具有深厚化学生物学研究背景的黄震决定将硒原子定点定位合成引入到核酸，并由此开拓硒核酸晶体结构生物学研究。将硒原子定点定位引入核酸，获得硒核酸，黄震教授他彻底解决了核酸晶体结构生物学的一大“世纪难题”——衍生物准确高效设计和相位普适测定难题。并且，他发现硒核酸还能够部分解决核酸晶体结构生物学的第二大“世纪难题”——原子修饰设计和晶体生长难题。更让人兴奋的是，他后来还发现硒核酸具有“医用”价值。

总之，硒核酸对核酸晶体结构生物学两大难题的可能解决方案，给核酸晶体结构生物学以及药物靶点发现和新药设计带来了新的机遇。但在当时，人们对于核酸分子的系统和规模化研究也才20年时间，将“硒”元素引入其中更是困难重重。在黄震教授开拓硒核酸领域之后，业界很多知名的科研人员对硒核酸研究进行了持续跟进和尝试，都收获丰富。

#01

一次不被看好的尝试：“硒”原子被定点定位引入核酸

当黄教授提出这一研究课题时，所有人都觉得他是异想天开——亨德里克森院士几十年将硒蛋白用于结构解析并研究硒蛋白功能特性，而在上世纪90年代，核酸的系统和规模化取代研究才刚刚起步，要将硒原子引入核酸并进行核酸结构解析，其难度比硒原子引入蛋白和结构解析至少高出100倍。

因此，当时仅是助理教授的黄震并不被看好，学校也只给出几万美金作为实验室的启动资金。学生们对这一冷门研究似乎也不感兴趣，申请加入实验室也只有寥寥几位本科生。但他并没因外界的嘘声而放弃，而是一头扎进实验室开启了硒核酸研究。

而研究资金的拮据一直困扰着黄震。为了节约成本，黄震一到周末便跑到二手市场“淘金”，寻找还能使用的实验设备。偶尔也上网“淘金”，有时还要经历一场激烈“竞标”才能拿下。在最困难的时候，实验室连买化学试剂的钱几乎都得要他从自己的工资里掏。

2001年，实验室入不敷出，面临关停，首篇硒核酸研究工作的文章也多次被拒绝，但是黄震并未气馁，仍在继续推进研究工作。

终于，一个核酸专业杂志决定给他的硒核酸研究工作一个展现的机会。他在国际上首先发表定点定位硒核苷酸合成，并首先提出用硒核酸测定相位和结构的设想和方法。尽管这首篇论文发表在个小专业科研杂志上(Nucleosides, Nucleotides, & Nucleic Acids, 2001, vol. 20, issue 9, 1723-1734)，但是这项突破它所承载的未来价值和意义还是引起人们对它的关注和兴趣。论文的发表为实验室在纽约城市大学总部赢得了一笔1万美金左右的研究经费，硒核酸研究才得以继续。

有了论文的发表，黄震的实验室逐渐得到一些重视，申请的研究经费和设备也得到一些增加。在“硒核酸定点定位合成”论文发表一年左右，黄震教授在化学领域的一流杂志(Journal of American Chemical Society, 2002, vol. 124, No. 1, 24-25)上发表了用来验证硒核酸测定核酸结构的论文。

黄震教授在国际上原创硒核酸之后，一时间学界掀起了一阵硒核酸研究的浪潮——世界各地多个研究室证实了可用硒核酸测定核酸结构这一结论，并开始采纳黄震的硒核酸技术。黄教授也因此名声大振，成为硒核酸国际创新研究第一人。

此后25年，黄教授继续专注硒核酸研究。他发现，把硒引入到核酸中后，核酸晶体的生长速度得到了大幅度提升，且生长出的核酸晶体体积比常规方法所得晶体可大到上千倍。获得大晶体后，通过合作黄教授对核酸晶体进行中子衍射和结构测定，深度探索反应机理。截至目前，全球仅三例成功实现核酸中子衍射结构测定，黄教授成为核酸大晶体高效及合理设计的首创之人。

#02

“AI时代”的碱基配对：

硒核酸解决临床需求

硒核酸的最大特色便是使核酸碱基配对更准确以及核酸分子识别更精准。

硒核酸的合成主要是通过对核酸中氧原子的选择性取代，来定点定位引入硒原子，这样不仅不会改变核酸自身的天然结构，同时还能提升核酸的功能和特性。原本核酸分子存在带多负电荷、易酶水解、构象多样性、制备的核酸分子不均一性以及核酸分子很难有序排列堆积成为晶体等问题，在“硒原子”的加入下，这些问题便能得到很大程度的解决。

总的来说，硒核酸不仅能够保证纯度和均一性，加强分子内和分子间的弱相互作用，还能提高分子晶体有序堆积的速度和质量。并且，在分子检测应用上，其具体表现就是碱基配对和分子识别准确性的提高。

提到检测都绕不开“生命核酸中心法则”。所谓的生命法则即遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程。这一过程主要是通过碱基配对实现的。但传统检测方式中核酸分子由于识别不够准确等原因，往往会出现碱基错配的情况，影响检测结果。而硒核酸的碱基高精准配对和分子识别准确性恰恰能够弥补这一缺陷，提高分子检测准确性。另外，其分子检测的灵敏性和抗干扰性也有显著提升。

由于核酸分子识别不够精准，经典的沃森-克里克（诺奖得主）碱基配对被称为 “石器时代的碱基配对”，而硒原子碱基配对则是“人工智能AI时代的碱基配对”。

为了便于理解，黄教授将硒核酸和中国传统文化中的五行学说做比：“核酸实则和五行有相似之处。”黄教授将核酸中的五种元素N、C、H、O、P，比作为五行中的金、木、水、火、土。五种元素相互作用、相生相克构成了稳定的核酸结构，而硒的引入就像是在五行中引入了一个新的元素，这将对核酸研究和应用带来巨大的创新机遇。

#03

疾病检测的万能工具箱：

硒核酸走近市场

在学生时期，黄教授曾研究出了中国首例通过酶促产生甜二肽的方法和技术，但由于当时产业界的能力不足以及思维上的局限，他的技术和方法未能实现产业化，每每回忆起，黄教授仍不免感到遗憾。因此，硒核酸成功合成他便开始思考如何将硒核酸技术实现产业转化，运用到市场。

经过25年实验室的研究，黄教授终于为硒核酸在市场上找到了“用武之地”，他表示：“硒核酸技术的发展对于精准检测以及药物研发都有着重要意义。”目前，黄教授已经将硒核酸运用在了HPV检测、新冠检测、布鲁氏菌检测以及肿瘤检测等方向，并研发出了相应的市场化产品。

以HPV检测为例，目前通过硒核酸技术研发出的HPV检测技术不仅准确性更高、采样过程也简单。而这些都得益于硒核酸检测技术的高灵敏性、准确性和抗干扰性。

传统的HPV检测样本主要是通过采集女性宫颈口样品实现，而这样的采样方式会让女性身体上感到不适。为改善患者就医体验，科研人员提出通过尿液或者阴道分泌物进行检测。但由于尿液以及阴道分泌物中的病毒载体量较少以及样品干扰较大，直接影响检测灵敏度和准确性，因此传统PCR无法进行简单、有效和准确的检测。然而运用硒核酸技术，其检测方式的灵敏度比传统 PCR高出近100 倍，其高灵敏性、高精确度以及高抗干扰性能够精准筛查检测尿液或阴道分泌物临床样品中的HPV病毒。

在黄教授团队设计的HPV检测模式下，女性仅需提供佩戴8-12小时的护垫，便能完成HPV检测样本的收集。这样的检测方式，既无不适感，又简便快捷，更能被女性接受。从临床数据来看，这一方式的检测准确率和传统HPV检测基本无异，黄教授团队目前正在为这一技术进行临床申报，以期进一步推入市场，提升广大妇女的健康水平。

即将产品化的HPV检测仅仅是硒核酸技术应用的一个缩影。黄教授告诉橙果局：“疾病分子检测的原理万变不离其宗，而硒核酸技术就像是一个万能的工具箱，几乎所有疾病检测都能用硒核酸技术来解决。”

基于此，下一步黄教授团队还将利用硒核酸技术对癌症早筛和肿瘤术后MRD动态追踪展开研究，进一步加强硒核酸在临床方面的应用。

#04

不只是研究背景的“复合”，

更是思维的“复合”

在黄教授看来，目前对于硒核酸的运用才刚刚开始，它未来在POCT现场检测、药物创新研发、甚至是基因储存芯片、核酸计算机等方面都能大有作为。但这所有一切都将建立在严谨分子研究完成的基础上。

作为硒核酸国际研究第一人，黄教授非常自豪地告诉我们：“目前，中国在硒核酸领域的研究是引领世界的。但要保证我们的先发优势，资金、人才和市场关注都缺一不可。”

黄教授提到的人才是指那些具有综合研究背景的复合型人才。硒核酸本来就是一门利用生物化学手段解决结构生物学问题的技术，因此需要研究者不仅有生物研究基础，同时也要了解化学研究方法。以黄教授本身为例，他曾是四川大学分析化学专业出身，后又在北京大学生物有机化学专业获得硕士学位，这使得他在硒核酸研究中得心应手。

另外，除研究方面的复合型人才之外，黄教授还提到了“有企业家眼光”的科研人员。只有将科研成果运用到临床，才能让更多人感受到医学的进步，因此黄教授认为，科研人员在项目立项时，就要考虑到未来运用，以及市场的走向。只有未雨绸缪，才能更好地迎接项目产业化。

在采访的最后，黄教授大胆地预测到：“随着高精准分子识别的热度不断攀升、核酸-蛋白结构生物学的发展、药物创新以及AI技术的应用，相信在不久的将来硒核酸研究和产业化终将迎来高峰，而把握先发优势定能乘风而起。”